子宫内膜结核

流行病学：子宫内膜结核占女性生殖器结核的50%～60%。发生于20～40岁生育年龄的妇女，80%～90%的患者属于此年龄段。也可见于青春期前少女及绝经后的老年妇女。

    有报道显示，发病年龄有后延趋势。平均发病年龄从20世纪50年代的28.2岁，上升到70年代的38.9岁；40岁以上发病者20世纪50年代占6.5%，20世纪60年代上升至16.7%，20世纪70年代更上升至43.3%。绝经后妇女生殖器结核的发生率约为1%。已有多例80岁以上罹患内膜结核的报道，患者中最年长的为88岁。

    1.病原菌  结核杆菌属放线菌目分枝杆菌科分枝杆菌属。因涂片染色具有抗酸性，故称抗酸杆菌。对人类有致病力的结核杆菌有人型及牛型两种，其中以人型结核杆菌为主要致病菌。人型结核菌首先感染肺部，牛型结核菌则首先感染消化道，然后再传播至其他器官。由于对食用牛的严格检疫，目前人类的牛型结核菌感染已极少见。近年来非典型分枝杆菌感染引起的结核样病变有增加之势。

    机体初次遭结核菌感染后，随即产生两种形式的免疫反应，即细胞介导免疫反应和迟发超敏反应。结核菌的致病性、病变范围及发病时间常取决于人体的免疫状态，尤其是过敏性与免疫力两者间的平衡。免疫力强，结核菌可被吞噬清除，免于发病或病变趋于局限。结核菌亦可长期潜伏于巨噬细胞内，待日后复苏时播散致病。若免疫力不足或入侵菌量大、毒力强，再加迟发超敏反应，则导致结核发病或病变扩散。目前多认为再次感染的结核菌几乎全部为初次感染灶内细菌经内源播散所引起。

    绝大多数生殖器结核属继发性感染，主要来源于肺或腹膜结核。文献报道，生殖器结核合并肺部或胸膜结核者占20%～50%不等。部分患者发病时虽未见肺部或其他器官的结核病灶，但不排除原发结核病灶已消失的可能。是否有原发性生殖器结核尚有争论。曾有报道男性泌尿生殖器结核通过性交直接感染患者，形成原发外阴、阴道或宫颈结核，但亦不能排除患者在此之前曾有肺部等其他原发感染病灶存在。

    2.传播途径  生殖器结核的主要传播途径有：

    (1)血行传播：主要的传播途径。结核菌首先侵入呼吸道，在肺部、胸膜或淋巴结等处形成病灶，随后在短期内进入血液循环，传播至体内其他器官。青春期正值生殖器官发育，血供丰富，结核杆菌多经血行传播累及内生殖器。但各个器官受感染的机会不等，这与器官的组织构造是否有利于结核杆菌的潜伏有关。输卵管黏膜的构造有利于结核杆菌潜伏，结核杆菌可在局部隐伏1～10年甚至更长，一旦机体免疫力低下，方才重新激活而发病。输卵管结核多为双侧性，双侧输卵管可能同时或先后受到感染。

    (2)直接蔓延：结核性腹膜炎、肠道或肠系膜淋巴结结核的干酪样病灶破裂或与内生殖器官广泛粘连时，结核病变可直接蔓延至生殖器官表面。输卵管结核与腹膜结核亦可通过直接蔓延而相互感染。生殖器结核患者中约有50%合并腹膜结核。

    (3)淋巴传播：肠结核可能通过淋巴管逆行传播而感染内生殖器官，但较少见。

病因：子宫内膜结核多由输卵管结核扩散蔓延而来。经过潜伏期，在机体抵抗力差的情况下，结核杆菌主要侵犯子宫内膜，并常累及到内膜基底层。

发病机制：女性生殖器结核先感染输卵管，然后逐渐蔓延至子宫内膜、卵巢、宫颈等处。由于子宫内膜有周期性脱落而使内膜结核病灶随之排出，病变多局限于子宫内膜，早期呈散在粟粒样结节，极少数严重者病变侵入肌层。宫体大小正常或略小，外观无异常。

    刮取的子宫内膜镜下可见结核结节，严重者出现干酪样坏死。典型的结核结节中央为1～2个巨细胞，细胞呈马蹄状排列，周围有类上皮细胞环绕，外侧则有大量淋巴细胞和浆细胞浸润。子宫内膜结核结节的特点是结核结节周围的腺体对卵巢激素反应不敏感，表现为持续性增生或分泌不足。严重的内膜结核可出现干酪样坏死而呈表浅的溃疡，致使内膜大部分或全部被破坏，以后还可形成瘢痕，内膜的功能全部丧失而发生闭经。

临床表现：女性生殖器官结核的临床表现很不一致，不少病人可无症状，严重者可有如下表现：

    1.症状

    (1)严重的患者常有消瘦、低热、盗汗、疲劳等全身表现，且有不孕史及月经异常。

    (2)阴道分泌物增多，其中子宫内膜结核由于内膜全部转变为干酪样肉芽肿样组织，可出现浆液性恶臭的阴道排液，如合并宫颈结核时，可有脓性或脓血性的排液，且有接触性出血。

    (3)腹痛，子宫内膜结核患者中，25%～50%有不同程度的下腹坠痛，表现为长期的下腹隐痛，月经前加重，如合并继发性化脓菌感染，则可出现明显的腹痛、发热等类似急性盆腔炎的表现。

    (4)月经改变，在疾病的早期表现为月经过多，到晚期则由于内膜萎缩而使月经量稀少，甚至闭经。

    2.体征  由于病变轻重程度及受累范围不同，体征差异颇大。腹部检查：子宫内膜结核等轻症患者可无任何异常发现。伴有腹膜结核存在时，腹部有压痛、柔韧感或腹水征。形成包裹性积液时，可扪及不活动的囊性包块，包块多与肠管粘连，可有轻度触痛。

鉴别诊断：子宫内膜病理检查可鉴别以下疾病并明确诊断：

    1.子宫内膜癌  干酪样肉芽肿样组织时可出现恶臭的浆液性白带，需排除子宫内膜癌。

    2.子宫颈癌  做子宫颈刮片及活组织检查可鉴别子宫颈癌与子宫颈结核。

    3.非特异性盆腔炎  多有分娩、流产、宫内节育器、淋病或急性盆腔炎等病史。临床表现以月经量较多最常见，而闭经较少。盆腔结核者多为不孕，月经量减少甚至闭经，盆腔检查可扪及结节或包块。

    4.盆腔子宫内膜异位症  两者临床表现有许多相似之处，如不孕、月经失调、低热、盆腔粘连、增厚及结节等。但子宫内膜异位症痛经明显，月经量一般较多，诊断性刮宫及子宫输卵管碘油造影有助于明确诊断。

治疗：

    1.一般治疗  增强机体抵抗力及免疫力对治疗有一定的帮助。活动性结核患者，应卧床休息，至少休息3个月。当病变得到控制后，可从事部分较轻工作，但需注意劳逸结合，加强营养，适当参加体育活动，增强体质。

    2.药物治疗  抗结核药物应用是治疗结核的重要措施。

    (1)常用的抗结核药物：理想的抗结核药物具有杀菌、灭菌或较强的抑菌作用，毒性低，不良反应小，不易产生耐药菌株，价格低廉，使用方便，药源充足；经口服或注射后药物能在血液中达到有效浓度，并能渗入吞噬细胞、腹膜腔或脑脊液内，疗效迅速而持久。

    目前常用的抗结核药物分为4类：①对细胞内外菌体效力相仿者，如利福平、异烟肼、乙硫异烟胺和环丝氨酸等；②细胞外作用占优势者，如链霉素、卡那霉素、卷曲霉素和紫霉素等；③细胞内作用占优势者，如吡嗪酰胺；④抑菌药物，如对氨基水杨酸钠、乙胺丁醇和氨硫脲等。

    链霉素、异烟肼和对氨基水杨酸钠称为第一线药物；其他各药称为第二线药物。临床上一般首先选用第一线药物，在第一线药物产生耐药菌株或因毒性反应患者不能耐受时则可换用1～2种第二线药物。

    常用的抗结核药物如下：

    ①异烟肼(isoniazid，INH，H)：又名雷米封(rimifon)。具有杀菌力强、可以口服、副反应小、价格低廉等优点。结核杆菌对本药的敏感性很易消失，故多与其他抗结核药物联合使用。其作用机制主要是抑制结核菌脱氧核糖核酸(DNA)的合成，并阻碍细菌细胞壁的合成。口服后吸收快，渗入组织杀灭细胞内外的代谢活跃或静止的结核菌，局部病灶中药物浓度亦相当高。剂量：成人口服1次0.1～0.3g，0.2～0.6g/d；静脉用药1次0.3～0.6g，加5%葡萄糖注射液或等渗氯化钠注射液20～40ml缓慢静注，或加入250～500ml液体中静滴；局部(子宫腔内、子宫直肠窝或炎性包块内)用药1次50～200mg；也可1天1次0.3g顿服或1周2次，1次0.6～0.8g服用，以提高疗效并减少副反应。本药常规剂量很少发生不良反应，大剂量或长期使用时可见周围神经炎、中枢神经系统中毒(兴奋或抑制)、肝脏损害(血清丙氨酸氨基转移酶升高)等。异烟肼急性中毒时可用大剂量维生素B₆对抗。用药期间注意定期检查肝功能。肝功能不良、有精神病和癫痫史者慎用。本品可加强香豆素类抗血凝药、某些抗癫痫药、降压药、抗胆碱药、三环抗抑郁药等的作用，合用时需注意。抗酸药尤其是氢氧化铝可抑制本品的吸收，不宜同时服用。

    ②利福平(rifampin，RFP，R)：为利副霉素的半合成衍生物，是广谱抗生素。其杀灭结核菌的机制在于抑制菌体的RNA聚合酶，阻碍mRNA合成。对细胞内、外代谢旺盛及偶尔繁殖的结核菌均有作用，常与异烟肼联合应用。剂量：成人1次/d，空腹口服0.45～0.6g。本药不良反应轻微，除消化道不适、流感综合征外，偶有短暂性肝功能损害。与INH、PAS联合使用可加强肝毒性。用药期间检查肝功能。肝功能不良者慎用。长期服用本品可降低口服避孕药的作用而导致避孕失败。服药后尿、唾液、汗液等排泄物可呈橘红色。

    ③链霉素(streptomycin，SM，S)：为广谱氨基糖甙类抗生素，对结核菌有杀菌作用。其作用机制在于干扰结核菌的酶活性，阻碍蛋白合成。对细胞内的结核菌作用较小。剂量：成人0.75～1.0g/d，1次或分2次肌内注射，50岁以上或肾功能减退者用0.5～0.75g。间歇疗法每周2次，每次肌内注射1g。本药毒副作用较大，主要为第8对脑神经损害，表现为眩晕、耳鸣、耳聋等，严重者应及时停药；对肾脏有轻度损害，可引起蛋白尿和管型尿，一般停药后可恢复，肾功能严重减损者不宜使用；其他过敏反应有皮疹、剥脱性皮炎和药物热等，过敏性休克较少见。单独用药易产生耐药性。

    ④吡嗪酰胺(pyrazinamide，PZA，Z)：能杀灭吞噬细胞内酸性环境中的结核菌。剂量：35mg/(kg·d)，分3～4次口服。不良反应偶见高尿酸血症、关节痛、胃肠不适和肝损害等。

    ⑤乙胺丁醇(ethambutol，EMB，E)：对结核菌有抑菌作用，与其他抗结核药物联用时可延缓细菌对其他药物产生耐药性。剂量：0.25g/次，0.5～0.75g/d；也可开始25mg/(kg·d)，分2～3次口服，8周后减量为15mg/(kg·d)，分2次给予；长期联合用药方案中，可1周2次，每次50mg/kg。不良反应甚少为其优点，偶有胃肠不适。剂量过大或长期服用时可引起球后神经炎、视力减退、视野缩小和中心盲点等，一旦停药多能缓慢恢复。与RFP合用有加强视力损害可能。糖尿病患者须在血糖控制基础上方可使用，已发生糖尿病性眼底病变者慎用本品。

    ⑥对氨基水杨酸钠(sodium paraaminosalicylate，PAS，P)：为抑菌药物。其作用机制可能在结核菌叶酸的合成过程中与对氨苯甲酸(PABA)竞争，影响结核菌的代谢。与链霉素、异烟肼或其他抗结核药联用可延缓对其他药物发生的耐药性。剂量：成人8～12g/d，每次2～3g口服；静脉用药4～12g/d(从小剂量开始)，以等渗氯化钠或5%葡萄糖液溶解后避光静滴，5h内滴完，1个月后仍改为口服。不良反应有食欲减退、恶心、呕吐和腹泻等，饭后服用或与碳酸氢钠同服可减轻症状。忌与水杨酸类同服，以免胃肠道反应加重和导致胃溃疡。肝肾功能减退者慎用。能干扰RFP的吸收，两者同用时给药时间最好间隔6～8h。

    (2)化疗方案：了解抗结核药物的作用机制并结合药物的副作用是选择联合化疗方案的重要依据。

    ①长程标准化疗：采用链霉素(SM)、异烟肼(INH)和对氨基水杨酸钠(PAS)三联治疗，疗程1.5～2年。治愈标准为病变吸收，处于稳定而不再复发。但因疗程长，部分病人由于症状消失而不再坚持正规用药导致治疗不彻底，常是诱发耐药变异菌株的原因。

    治疗方案为开始2个月每天用链霉素(SM)、异烟肼(INH)和对氨基水杨酸钠(PAS)，以后10个月用异烟肼(INH)和对氨基水杨酸钠(PAS)(2SHP/10HP)，或2个月链霉素(SM)、异烟肼(INH)和对氨基水杨酸钠(PAS)，3个月每周用链霉素(SM)2次，每天用异烟肼(INH)和对氨基水杨酸钠(PAS)，7个月用异烟肼(INH)和对氨基水杨酸钠(PAS) (2SHP/3S₂HP/7HP)。

    1977年Sutherland总结了25年(1951～1975)药物治疗566例生殖器结核的经验。所用药物包括链霉素(SM)、对氨基水杨酸钠(PAS)、异烟肼(INH)、EMB和利福平(RFP)，将这些药物组合成不同的7种治疗方案，结论是链霉素(SM)、异烟肼(INH)和对氨基水杨酸钠(PAS)在206例治疗中效果最好。具体用药为链霉素(SM)1g/d,肌注，共120天，异烟肼(INH) 100g/d，对氨基水杨酸钠(PAS)300mg/d，共18～24个月，随访6.5年，治愈率为87.1%(柯应夔，1992)。

    ②短程方案：20世纪70年代以来，国内外学者研究了抗结核药物短程方案，与长程标准方案对照，证明减少用药时间和药量同样可达到治愈效果。近年来倾向于短程化疗方案，以达到疗效高、毒性低和价格低廉的目的。

    A.短程治疗要求：

    a.必须含两种或两种以上杀菌剂。

    b.异烟肼(INH)和利福平(RFP)为基础，并贯穿疗程始末。

    c.不加抑菌剂，但乙胺丁醇(EMB)例外，含有EMB时疗程应9个月。

    B.治疗方案有：

    a.前2个月每天口服链霉素(SM)、异烟肼(INH)、利福平(RFP)和吡嗪酰胺(PZA)，然后每天用异烟肼(INH)、利福平(RFP)和乙胺丁醇(EMB)4个月(2SHRZ/4HRE)。

    b.每天用链霉素(SM)、异烟肼(INH)、利福平(RFP)和吡嗪酰胺(PZA)2个月，然后6个月每周3次口服异烟肼(INH)、利福平(RFP)和乙胺丁醇(EMB) (2SHRZ/6H₃R₃E₃)。

    c.每天给予链霉素(SM)、异烟肼(INH)和利福平(RFP)2个月，然后每周2次给予链霉素(SM)、异烟肼(INH)和利福平(RFP)2个月，再每周2次给予链霉素(SM)、异烟肼(INH)5个月(2SHR/2S₂H₂/5S₂H₂)。

    d.每天给予链霉素(SM)、异烟肼(INH)和利福平(RFP)和吡嗪酰胺(PZA)治疗2个月，以后4～6个月用氨硫脲(T)和异烟肼(INH)(2SHRZ/4～6TH)。

    (3)抗结核药物用药原则：

    ①早期用药：早期结核病灶中结核杆菌代谢旺盛，局部血供丰富，药物易杀灭细菌。

    ②联合用药：除预防性用药外，最好联合用药，其目的是取得各种药物的协同作用，并降低耐药性。

    ③不宜同时给予作用机制相同的药物，如链霉素(SM)和卡那霉素。

    ④选择对细胞内和细胞外均起作用的药物，如异烟肼(INH)、利福平(RFP)、乙胺丁醇(EMB)。

    ⑤使用不受结核菌所处环境影响的药物：如链霉素(SM)在碱性环境中起作用，在酸性环境中不起作用；吡嗪酰胺(PZA)则在酸性环境中起作用。

    ⑥须考虑抗结核药物对同一脏器的不良影响：如利福平(RFP)、异烟肼(INH)、乙硫异烟胺等对肝功能均有影响，联合使用时应注意检测血清谷丙转氨酶。

    ⑦规则用药：中断用药是治疗失败的主要原因，可使细菌不能被彻底消灭乃至反复发作和出现耐药。

    ⑧适量用药：剂量过大会增加副作用；剂量过小则达不到治疗效果。

    ⑨全程用药：疗程的长短与复发率密切相关，坚持合理全程用药，可降低复发率。

    ⑩宜选用杀菌力强而安全性高的药物：如异烟肼(INH)、利福平(RFP)的杀菌作用不受各种条件影响，疗效高；链霉素(SM)、吡嗪酰胺(PZA)的杀菌作用受结核菌所在环境影响，疗效较差。

    (4)免疫治疗：结核病病程中可引起T细胞介导的免疫应答，也有Ⅰ型超敏反应。结核患者处于免疫紊乱状态，细胞免疫功能低下，而体液免疫功能增强，出现免疫功能严重失调，对抗结核药物的治疗反应迟钝，往往单纯抗结核药物治疗疗效不佳，因此，辅助免疫调节剂可以及时调整机体的细胞免疫功能，提高治愈率，减少复发率。常用的结核免疫调节剂有：

    ①冻干卡介苗(卡提素)：冻干卡介苗(PNS)是卡介苗的菌体热酚乙醇提取物，含BCG多糖核酸等10种免疫活性成分，具有提高细胞免疫功能及巨噬核酸功能，使T细胞功能恢复，提高H₂O₂的释放及自杀伤细胞的杀菌功能。常用冻干卡介苗(PNS) 1mg肌注，每周2次。与异烟肼(INH)、链霉素(SM)、利福平(RFP)并用作为短程化疗治疗活动性肺结核。

    ②母牛分枝杆菌菌苗(M.vaccae)：M.vaccae的作用机制：一是提高巨噬细胞产生NO和H₂O₂的水平杀灭结核菌，二是抑制变态反应。用M.vaccae每3～4周深部肌内注射1次，0.1～0.5mg，共用6次，并联合抗结核药物治疗初始和难治性肺结核，可缩短初治肺结核化疗疗程，提高难治性结核病的治疗效果。

    ③左旋咪唑(LMS)：左旋咪唑(LMS)主要通过激活免疫活性细胞，促进淋巴细胞转化产生更多的活性物质，增强网状内皮系统的吞噬能力，故对结核患者治疗有利，但对正常机体影响并不显著。左旋咪唑(LMS)作为免疫调节剂治疗某些难治性疾病已被临床日益重视。左旋咪唑(LMS)一般联合化疗药物辅助治疗初始肺结核。用法150mg/d，每周连服3天，同时每天用化疗，疗程3个月。

    ④γ干扰素(γ-IFN)：可使巨噬细胞活化产生NO，从而抑制或杀灭分枝杆菌。常规抗结核药物化疗无效的结核病人在加用γ干扰素(γ-IFN)后可以缓解临床症状。25～50µg/m²，皮下注射，每周2次或3次。作为辅助药物治疗难治性播散性分枝杆菌感染的用量为50～100µg/m²，每周至少3次。不良反应有发热、寒战、疲劳、头痛，但反应温和而少见。

    (5)耐药性结核病的治疗：耐药发生的结果必然是近期治疗失败或远期复发。一般结核杆菌对链霉素(SM)、卡那霉素、紫霉素有单相交叉耐药性，即对链霉素(SM)耐药的结核杆菌对卡那霉素和紫霉素敏感，对卡那霉素耐药者对链霉素(SM)也耐药，但对紫霉素敏感，对紫霉素耐药者则对链霉素(SM)、卡那霉素均耐药。临床上应按链霉素(SM)、卡那霉素、紫霉素的顺序给药。

    初治病人原始耐药不常见，一般低于2%，主要是对异烟肼(INH)和(或)链霉素(SM)耐药，而对利福平(RFP)、吡嗪酰胺(PZA)或乙胺丁醇(EMB)耐药者很少见。用药前最好做培养和药敏，以便根据结果调整治疗方案，要保证至少2～3种药物敏感。如果病人为原发耐药，必须延长治疗时间，才能达到治疗目的。怀疑对INH和(或)链霉素(SM)有原发耐药时，强化阶段应选择异烟肼(INH)、利福平(RFP)、吡嗪酰胺(PZA)和乙胺丁醇(EMB)，巩固阶段则用利福平(RFP)和乙胺丁醇(EMB)治疗。继发耐药是最大也是最难处理的耐药形式。一般是由于药物联合不当、药物剂量不足、用药不规则、中断治疗或过早停药等原因引起。疑有继发耐药时，选用化疗方案前一定要做培养和药敏。如果对异烟肼(INH)、利福平(RFP)、吡嗪酰胺(PZA)和乙胺丁醇(EMB)等多药耐药，强化阶段应选用4～5种对细菌敏感的药物，巩固阶段至少用3种药物，总疗程24个月。为防止出现进一步耐药，必须执行短程化疗法。

    3.手术治疗

    (1)手术适应证：

    ①输卵管卵巢脓肿经药物治疗后症状减退，但肿块未消失，患者自觉症状反复发作。

    ②药物治疗无效，形成结核性脓肿者。

    ③已形成较大的包裹性积液。

    ④子宫内膜广泛破坏，抗结核药物治疗无效。

    ⑤结核性腹膜炎合并腹水者，手术治疗联合药物治疗有利于腹膜结核的痊愈。

    (2)手术方法和手术范围：手术范围应根据年龄和病灶范围决定。由于患者多系生育年龄妇女，必须手术治疗时也应考虑保留患者的卵巢功能。如患者要求保留月经时可根据子宫内膜结核病灶已愈的情况予以保留子宫。对于输卵管和卵巢已形成较大的包块并无法分离者可行子宫附件切除术。盆腔结核导致的粘连多，极为广泛和致密，以致手术分离困难，若勉强进行可造成不必要的损伤，手术者遇上述情况应及时停止手术，术后结核3～6个月，必要时进行二次手术。

    (3)手术前后和手术时用药：一般患者在术前已用过1个疗程的化疗。手术如行子宫双侧附件切除者，除有其他脏器结核尚需继续正规药物治疗外，一般术后只需再予以药物治疗1个月左右即可。如果术前诊断不明，术中发现结核病变，清除病灶引流通畅，术中可予4～5g链霉素(SM)腹腔灌注，术后正规抗结核治疗。

预后：子宫内膜结核是导致不孕的主要原因之一。由于结核菌对输卵管的破坏较严重，应用足够的抗结核药物后获得正常妊娠的机会也甚微。曾有人综合700O余例患者的妊娠率发现，化疗后获得正常妊娠者仅31例，占0.44%，输卵管妊娠125例，流产67例。生殖器结核患者如需生育，可采用人工助孕术。

    结核的活动期应避免妊娠。国外Desopo和Springett报道，经治疗后随访5年以上本病的复发危险率低于1‰，因此，病情稳定后5年或5年以上才可妊娠。

预防：子宫内膜结核多为继发性感染，原发病灶以肺结核为主。因此积极防治肺结核，对预防生殖器结核有重要意义。其预防措施与肺结核相同，除加强防结核宣传教育外，应加强儿童及青少年的保健工作。体重2200g以上的新生儿，出生24h后即可预防接种卡介苗，必要时可在3个月内补种。3个月以后的婴儿直至青春期少女结核菌素试验阴性者应行卡介苗接种。结核病活动期应避免妊娠。此外，生殖器结核患者其阴道分泌物及月经血内可能有结核菌存在，应加强隔离，避免传染。